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根据荷马所唱的希腊史诗改编。 

故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

上世纪70年代，一支集结了科考队员、探险家、战地摄影记者、军人的探险队，冒险前往南太平洋上的神秘岛屿——骷髅岛。他们的到来惊扰了岛上之神——史上最大金刚。经过一番惨烈的激战之后，探险队员散落在了岛屿各处。此时，队员们才意识到这次探险并不是一次单纯的科考任务，而是去探索怪兽存在的证明。在这片与世隔绝、危险密布的丛林，无数怪异的史前生物暗藏其中，时刻威胁着他们的生命。队员们还遇到了神秘的原始部落，金刚的身世和其守护岛屿的原因也被逐渐揭开，原来，恐怖阴森的骷髅岛上还蛰伏着更凶狠残暴的怪兽……

在一个由“黑暗塔”联接的多重世界里，最后的骑士“枪侠”罗兰(伊德瑞斯·艾尔巴饰)与企图摧毁黑暗塔、以毁灭世界的“黑衣人”沃特·奥丁(马修·麦康纳饰)之间，处于永无止尽的正邪大战。